Влияние кратковременного голодания на лечение рака

Увеличивающиеся доклинические исследования демонстрируют, что кратковременное голодание (STF) защищает от токсического воздействия, одновременно усиливая эффективность различных химиотерапевтических препаратов при лечении множества типов опухолей. STF повышает стрессоустойчивость здоровых клеток, в то время как раковые клетки становятся еще более восприимчивыми к токсинам, вероятно, из-за нехватки питательных веществ, необходимых для их быстрого роста и/или снижения гибкости в ответ на экстремальные условия. У людей STF может стать перспективным способом для повышения эффективности и переносимости химиотерапии. Клинические испытания, исследующие потенциал STF, все еще находятся на ранней стадии. Этот обзор сосредоточен на молекулярных основах, текущих знаниях и клинических исследованиях, изучающих влияние STF на лечение рака. Предварительные результаты указывают на то, что STF безопасен, но создает трудности для пациентов с онкологическими заболеваниями, получающих химиотерапию. Нынешние клинические испытания должны определить, может ли STF также уменьшать токсичность и повышать эффективность химиотерапевтических схем в повседневной практике.

Справочная информация

Хроническое уменьшение калорийности питания снижает и задерживает заболеваемость раком, а также подавляет развитие опухолей и метастазы у грызунов [1, 2, 3, 4, 5]. Таким образом, уровень заболеваемости раком и смертность от него значительно уменьшаются у приматов, кроме человека, которые регулярно ограничивают калории [6]. Исследования людей с продолжительным уменьшением потребления калорий показали снижение метаболических и гормональных показателей, связанных с риском развития рака [7,8,9]. Тем не менее, хроническое ограничение калорий не является осуществимым клиническим подходом. Явные трудности, такие как длительный срок, необходимый для проявления эффекта, и неприемлемая потеря веса [10, 11], затрудняют клиническое внедрение у пациентов с онкологическими заболеваниями.

Доклинические исследования показывают, что кратковременное голодание (STF) оберегает грызунов от токсичного влияния химиотерапии, одновременно увеличивая эффективность различных химиотерапевтических препаратов при множестве различных злокачественных новообразований, таких как рак молочной железы, меланома, нейробластома, рак поджелудочной железы и колоректальный рак [12]. У различных штаммов мышей с злокачественными новообразованиями ксенотрансплантата рост опухоли заметно замедляется на фоне химиотерапии в сочетании с голоданием 24-60 ч по сравнению с лечением только химиотерапией [13,14, 15, 16,17]. STF также защищает мышей от хемотоксичности, так как повышает стрессоустойчивость здоровых клеток [17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24]. Различие в реакции здоровых клеток и опухолевых на STF называется дифференциальной стрессоустойчивостью (DSR). В условиях нехватки питательных веществ здоровые клетки переинвестируют энергию в поддержание и восстановление, что способствует их устойчивости к химиотерапии, в то время как опухолевые клетки не могут замедлить рост из-за мутаций в генах-супрессорах опухоли и митогенных путях [19, 25]. Более того, низкие уровни глюкозы в сыворотке крови во время STF создают дополнительный стресс для опухолевых клеток, так как их энергетические потребности в таких условиях в основном удовлетворяются за счет гликолиза [14]. В результате различий в реакции здоровых и раковых клеток на STF химиотерапия вызывает большее повреждение ДНК и апоптоз в опухолевых клетках, одновременно сохраняя здоровье клеток невредимыми при сочетании с STF. Так, STF оберегает здоровые клетки от токсичных свойств химиотерапии и увеличивает чувствительность опухолевых клеток — явление, известное как дифференциальная сенсибилизация к стрессу (DSS).

В отличие от многих методов борьбы с раком, STF приводит к лишь незначительным побочным эффектам, включая головные боли, головокружение, тошноту, слабость и временную потерю веса у пациентов [26]. В результате, STF заслуживает внимания как перспективная стратегия, повышающая эффективность и переносимость химиотерапии у онкологических больных, особенно учитывая его доступность и потенциальную эффективность при различных типах опухолей [12]. Однако люди с выраженной потерей веса, саркопенией, кахексией или недостаточным питанием, скорее всего, не подходят для проведения STF-вмешательства [27, 28]. Недавние рекомендации советуют увеличить потребление белков и жиров у пациентов с кахексией [29, 30]. Таким образом, STF может оказаться особенно полезным для сравнительно здоровых пациентов, получающих адъювантную химиотерапию (neo).

В данном описательном обзоре будут изучены современные данные о молекулярных механизмах, объясняющих «дифференциальную стрессоустойчивость» здоровых и опухолевых клеток в ответ на STF. Кроме того, в нем обобщены существующие клинические сведения, касающиеся влияния STF на результаты химиотерапии у онкологических пациентов. В заключение, будет осуществлён критический анализ современных клинических исследований влияния STF на рак.

Дифференциальная стрессоустойчивость и сенсибилизация в ответ на STF

В здоровых клетках нехватка питательных веществ отключает пути, способствующие росту, для перераспределения энергии в процессы поддержания и восстановления (рис. 1) [25, 31, 32]. Это повышает клеточную защиту, что способствует увеличению устойчивости к различным стрессорам, включая химиотерапию и лучевую терапию [19, 33]. В отличие от этого, опухолевые клетки не могут активировать данный защитный ответ по причине: 1) неконтролируемой активации путей роста и автономных сигналов роста, вызванных онкогенными мутациями или аутокринной выработкой факторов роста, и 2) утраты антипролиферативных сигналов из-за мутаций в генах-супрессорах опухоли [34]. Таким образом, получая возможность ускорять рост, опухолевые клетки теряют способность адаптироваться к экстремальным условиям, включая нехватку питательных веществ. Более того, для стабильного увеличения скорости роста опухолевые клетки требуют значительное количество питательных веществ [35]. Таким образом, STF усиливает DSS опухолевых клеток под воздействием различных химиотерапевтических средств, лучевой терапии и ингибиторов тирозинкиназы (TKI) (таблица 1) [12, 13, 14, 15, 16, 18, 19, 20, 36, 37, 38, 39, 40]. Хотя конкретный механизм DSR и DSS в условиях STF остается неизученным, было предложено, что несколько факторов роста и путей восприятия питательных веществ играют ключевую роль, из которых наиболее исследован инсулиноподобный фактор роста-1 (IGF-1) [41, 42, 43]. Пути восприятия питательных веществ активируются или подавляются в ответ на недостаток доступных питательных веществ и высоко сохраняются у различных организмов для преодоления периодов голодания [44]. Во время нехватки питательных веществ эти пути заставляют клетки вкладывать энергию в восстановление и поддержание, а не в размножение и рост [45, 46, 47], предположительно, для повышения выживаемости в трудные времена. Аналогично, анорексия, вызванная инфекцией, является характерным признаком заболевания и может быть важной защитной стратегией организма [48, 49].

Схематический анализ различий в воздействии кратковременного голодания на здоровые и злокачественные клетки.

Сокращения: STF; временное воздержание от пищи, IGF-1: инсулиновый фактор роста-1.

Изображение в реальном размере Таблица 1 Обзор исследований воздействия STF in vivo на токсичность и/или эффективность химиотерапии, радиотерапии и ингибиторов тирозинкиназы Таблица в реальном размере

IGF-1 и инсулин как ключевые регуляторы DSR

IGF-1 и инсулин способствуют пролиферации и росту, а также подавляют апоптоз в ответ на поступление калорий и доступность белка через передачу сигналов по рецептору IGF-1 (IGF-1R) и изоформе рецептора инсулина A (IR-A) соответственно [50,51,52,53]. Концентрации IGF-1 в сыворотке крови уменьшаются во время STF [54,55,56], так как низкие уровни инсулина приводят к резистентности печени к гормону роста (GH), что снижает продукцию IGF-1 в печени [54, 57, 58]. Как инсулин, так и IGF-1 активируют сигнальные пути Ras/митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK) и фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K)/Akt. В здоровых клетках торможение пролиферации и/или внимание к поддержанию могут повышать устойчивость к стрессу. Например, мыши с удалением гена Igf1 в печени (LID), у которых снижение уровней IGF-1 было сопоставимо с таковыми во время STF [59,60,61], демонстрируют повышенную стойкость к высоким дозам различных химиотерапевтических препаратов [42], и это преимущество было устранено введением IGF-1 [12, 42]. Следовательно, путь IGF-1R, по-видимому, выступает важным медиатором устойчивости к стрессу в ответ на STF в здоровых клетках.

Во время STF активность путей Ras/MAPK и PI3K/Akt подавляется в опухолевых клетках, что приводит к снижению пролиферации [64]. Следует отметить, что устойчивость к ограничивающим рост эффектам STF была выявлена в раковых клетках с мутациями, вызывающими постоянную активацию пути PI3K, так как эти клетки продолжают пролиферировать даже без инсулина или IGF-1 [65]. Таким образом, путь IGF-1R играет важную роль в росте раковых клеток и их резистентности к стандартным терапевтическим методам [42, 66, 67]. Следовательно, снижение уровня IGF-1 и инсулина в период STF может также повышать противораковую активность [68].

AMPK и аутофагия

AMP-активируемая протеинкиназа (AMPK) может оказывать значительное влияние на DSR из-за STF [69]. AMPK регулирует уровень клеточной энергии и активируется при росте соотношения АДФ: АТФ или AMP: АТФ внутри клетки [70]. AMPK тормозит энергетически затратные процессы, такие как клеточная пролиферация и синтез белка, одновременно активируя процессы выработки энергии, включая гликолиз и окисление жирных кислот. Она подавляет клеточный рост и активирует аутофагию [71]. Аутофагия (переводится с греческого как «самоедство») представляет собой высоко консервативный катаболический механизм у эукариот, который способствует выживанию в условиях нехватки питательных веществ. Эта адаптивная реакция клеток направлена на разрушение поврежденных белков и органелл, с последующим образованием аминокислот в качестве альтернативного источника энергии [72, 73]. Активация AMPK и аутофагии, по всей видимости, играет ключевую роль в ослаблении защитных эффектов STF в здоровых клетках [17].

Тем не менее, эффекты активации AMPK в разных опухолевых клетках могут варьироваться, так как некоторые опухоли имеют конститутивно активный AMPK [74, 75], в то время как другие демонстрируют его низкую активность [76, 77, 78]. Опухоли с пониженной активностью AMPK или аутофагией могут быть очень чувствительными к STF, поскольку активация AMPK усиливает иммунный надзор [40], тогда как опухоли с высоким уровнем активности AMPK или аутофагией могут проявлять резистентность [77, 79, 80, 81, 82].

Метаболизм глюкозы и “эффект Варбурга”

В процессе STF здоровые клетки имеют необходимую метаболическую гибкость, позволяющую компенсировать нехватку питательных веществ, поскольку глюкозу можно заменить кетоновыми телами и жирными кислотами как главным источником энергии.

Напротив, раковые клетки зависят от глюкозы для обеспечения высокой скорости деления [83, 84]. Акт активизирует так называемый “эффект Варбурга”, который определяется увеличенной гликолизной активностью, а не окислительным фосфорилированием даже в присутствии кислорода [83,84,85]. STF снижает уровень анаэробного гликолиза, одновременно повышая уровень окислительного фосфорилирования в раковых клетках, а этот “антиварбургский эффект” вызывает окислительный стресс и апоптоз [14]. Кроме того, нелогичное увеличение синтеза белка во время STF ведет к увеличению неудовлетворенных энергетических потребностей, что вызывает гибель клеток [12]. Более того, снижение уровня циркулирующей глюкозы на 20-40% во время STF может оказаться достаточным для уничтожения бескислородных раковых клеток [85]. Таким образом, уменьшение доступности питательных веществ во время STF делает раковые клетки более уязвимыми к различным воздействиям, в том числе к химиотерапии. Однако чрезмерное потребление после периода STF может ускорить рост опухоли из-за высокого уровня глюкозы и активизированного гликолиза [86].

Активные формы кислорода и повреждение ДНК

Химиотерапевтические препараты вызывают окислительный стресс и повреждение ДНК здоровых клеток, что является ключевыми механизмами токсичности. STF уменьшает окислительный стресс в здоровых клетках, снижая метаболическую активность и увеличивая поглощение активных форм кислорода (АФК), что может способствовать DSR. При снижении уровня глюкозы в сыворотке крови во время STF, основным источником энергии становятся жирные кислоты. В процессе бета-окисления жирных кислот формируются кетоновые тела, которые могут служить альтернативным или дополнительным топливом. Кетоновые тела также способны активировать механизмы, участвующие в защите от АФК. Более того, STF, вероятно, активирует процессы репарации ДНК в здоровых клетках. Например, у мышей, которые голодали в течение 24 часов перед инфузией этопозида в высоких дозах, через три часа после инфузии фиксировалось меньше повреждений ДНК в стволовых клетках тонкой кишки по сравнению с мышами, которые ели ad libitum. Поскольку повреждение ДНК через полтора часа после лечения было аналогичным, репарация ДНК, вероятно, происходила более эффективно в здоровых клетках благодаря STF.

Напротив, опухолевые клетки показывают увеличенную продукцию АФК при сочетании химиотерапии со STF in vitro [12]. В клетках рака молочной железы, вырастившихся в среде с низким содержанием глюкозы или сыворотке голодных мышей, зафиксировано 20-кратное увеличение повреждения ДНК в ответ на химиотерапию по сравнению с клетками, культивированными в стандартной среде или в сыворотке мышей, которые питались ad libitum [12].

Иммунная компетентность

Химиотерапия приводит к токсическим эффектам на костный мозг и снижению количества циркулирующих иммунных клеток, особенно миелоидных [89, 90]. Голодание защищает гемопоэтические стволовые клетки и кровяные иммунные клетки от вредного воздействия химиотерапии у мышей [22, 91]. Кроме того, более эффективный иммунный ответ благодаря STF, по-видимому, также приводит к меньшему количеству инфекций и фебрильной нейтропении [92].

С другой стороны, голодание усиливает терапевтический эффект химиотерапии на опухоль, возможно, благодаря клеточному иммунитету у мышей, поскольку этот эффект отсутствует у мышей nu/nu, у которых не функционируют Т-клетки [40, 93]. Таким образом, STF может способствовать формированию иммунитета и презентации антигенов, связанных с опухолью (TAA), что способствует эффективному противоопухолевому иммунному ответу, увеличивая эффективность химиотерапии [94].

От моделей на животных до клиники

Доклинические исследования, подтверждающие плюсы STF, обширны и обнадеживающи. Тем не менее, важно учитывать предостережения относительно его использования у онкологических пациентов. Например, доклиника показывает значительную, хотя и временную, потерю веса у животных (20-40% от общей массы тела после 24-48 ч голодания [12, 19, 23, 39, 95]. В отличие от этого, влияние нескольких дней голодания на массу тела человека выглядит значительно менее выраженным (~1 кг в день, в основном потеря жидкости) [26], что, вероятно, связано с метаболическими различиями между людьми и мышами [95]. Это обнадеживающий факт в контексте безопасности. Однако это может также указывать на то, что людям может потребоваться голодать в течение (значительно) более продолжительного времени, чем мышам, чтобы достичь тех же результатов (см. Обсуждение ниже). Поэтому крайне важны тщательно контролируемые клинические испытания, оценивающие рост опухоли и неблагоприятные эффекты различных диет, прежде чем диеты, имитирующие голодание, будут введены в клиническую практику.

Метаболические факторы риска развития рака

Ожирение ассоциируется с увеличенным риском возникновения различных форм рака, таких как рак молочной железы, рак толстой кишки, рак яичников, рак эндометрия и рак щитовидной железы [96, 97]. Уровни IGF-1 положительно коррелируют с риском рака молочной железы и предстательной железы [98, 99]. Кроме того, ожирение, а также высокий уровень инсулина и IGF-1, вместе с сахарным диабетом связаны с плохими показателями выживаемости при раке [100, 101, 102, 103]. Пациенты с ожирением зачастую сталкиваются с гипергликемией и гиперинсулинемией, что происходит из-за инсулиновой резистентности. Хотя циркулирующие уровни общего IGF-1 (свободного и связанного) могут быть нормальными или даже низкими у людей с ожирением, уровни свободного (биоактивного) IGF-1 заметно выше, чем у худых [104]. Как инсулин, так и свободный IGF-1 способны взаимодействовать с IGF-1R и IR-A [105], активируя пути Ras/MAPK и PI3K/AKT, которые способствуют клеточной пролиферации и подавляют апоптоз соответственно [106]. Более того, в доклинических исследованиях ожирение связано с накоплением макрофагов в жировой ткани, что создает иммуносупрессивное микроокружение [107]. Эти метаболические механизмы могут объяснить повышенный риск развития рака и ухудшение прогноза для некоторых форм рака у лиц с ожирением.

Клинические исследования голодания

Добровольное голодание практиковалось на протяжении многих веков для разных целей: религиозных, этических и косметических [26, 108]. Гиппократ считается одним из первых пропагандистов голодания в медицинских целях (он рекомендовал его при болезнях). С тех пор несколько врачей советовали пациентам следовать своему ‘инстинкту голодания’ (естественному снижению аппетита во время болезни). Научные исследования биомедицинского воздействия голодания начались в конце девятнадцатого века, когда некоторые люди, не страдающие от ожирения, голодали от 20 до 40 дней [26]. Первое клиническое исследование лечебного голодания для лечения ожирения было осуществлено в 1915 году [109]. Авторы сообщили, что короткие эпизоды голодания продолжительностью от четырех до шести дней являются безопасным и эффективным способом снижения массы тела у людей с ожирением. С тех пор проводились различные исследования среди пациентов с ожирением, самый продолжительный из которых составил 382 дня (!) [110, 111]. Отмечено, что терапия голоданием в целом безопасна и обычно переносится хорошо. Сообщалось лишь о незначительных побочных эффектах, таких как головные боли, головокружение, тошнота, диспепсия и усталость [109, 110, 111, 112, 113, 114]. Однако в редких случаях голодание продолжительностью более двух недель приводило к летальному исходу у пациентов с ожирением, имеющих сопутствующие диагнозы, такие как болезни сердца или диабет [26, 115, 116, 117]. В одном редком случае 53-дневное голодание вызвало энцефалопатию Вернике у больного с лимфомой [118]. Кроме того, голодание не рекомендуется пациентам с редкими метаболическими нарушениями, как болезнь накопления гликогена или нарушения глюконеогенеза [119]. Польза голодания заключается в улучшении показателей риска сердечно-сосудистых заболеваний, включая снижение артериального давления, улучшение липидного профиля и чувствительности к инсулину, а также в снижении массы тела как у пациентов с ожирением, так и без него [114, 120]. Потеря веса во время STF составляет примерно 0,9 кг в день, с последующим снижением до 0,3 кг в день на третьей неделе длительного голодания [26, 121]. Различные исследования изучали потенциал голодания в лечении расстройств настроения, ревматических заболеваний, астмы, синдромов хронической боли, гипертонии и метаболического синдрома [122, 123]. Например, крупное когортное исследование более 2000 участников с хроническими болезнями и болевыми синдромами, применявших очень низкокалорийную диету в 350 ккал в день на протяжении 7 дней, показало улучшение качества жизни без серьезных побочных эффектов [122]. У здоровых участников STF с использованием трех циклов диеты, имитирующей голодание (FMD), снижает общие факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний, диабета и старения, включая снижение артериального давления, массы тела, уровня глюкозы, триглицеридов и холестерина [124]. Кроме того, STF может способствовать улучшению клинического результата у пациентов, перенесших частичную резекцию печени, и предотвращать острую почечную недостаточность после операции на сердце [125, 126].

Метаболические изменения во время STF у людей

STF оказывает значительное метаболическое воздействие на человеческий организм. Спустя несколько часов уровень глюкозы в сыворотке крови начинает снижаться и поддерживается на нижнем уровне за счет эндогенной выработки глюкозы, что инициируется глюкагоном. Запасы гликогена ограничены, поэтому они практически истощаются уже через сутки. С этого момента глюконеогенез начинает снабжать мозг глюкозой в качестве основного источника энергии. Жирные кислоты становятся главным топливом для всего организма. В процессе бета-окисления жирных кислот формируются кетоновые тела, которые могут служить дополнительным источником энергии для мозга и остального тела. Уровни инсулина быстро уменьшаются, а IGF-1 резко снижается в диапазоне 36-72 часов. Поскольку печень остается устойчивой к ГР при длительном голодании, выработка IGF-1 существенно уменьшается. Снижение контроля отрицательной обратной связи из-за уменьшения циркулирующего инсулина и IGF-1 приводит к увеличению уровня GH в плазме. Связывающие белки IGF, регулирующие его биодоступность, также изменяются во время голодания. Уровни IGF-BP3 падают, в то время как IGF-BP1 увеличивается в 5-10 раз. Снижение IGF-I подавляет пути Ras/MAPK и PI3K/Akt, которые отвечают за стимуляцию клеточной пролиферации и торможение апоптоза. Кроме того, голодание уменьшает активность гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной системы. Оно особенно снижает уровень трийодтиронина (Т3), в то время как тиреотропный гормон (ТТГ) и свободный тироксин (fT4) остаются практически на том же уровне или снижаются незначительно. Клинические исследования показывают, что периоды голодания дольше 48 часов необходимы для достижения значительного снижения IGF-1. Таким образом, вероятно, что положительный эффект STF станет более выраженным при увеличении продолжительности голодания. ЯЩУР с низким содержанием сахара и белка может стать альтернативой для облегчения процесса голодания, поскольку он имитирует влияние STF на метаболизм.

Клинические исследования STF во время химиотерапии

В настоящее время имеется несколько малых клинических исследований на людях, которые исследуют влияние STF в паре с химиотерапией (таблица 2) [22, 131, 135,136,137,138]. Дизайн и выводы этих исследований на людях изложены кратко ниже.

Таблица 2 Обзор клинических исследований воздействия STF на токсичность химиотерапии Таблица в масштабе 1:1

В рамках серии наблюдений, проведенных в Университете Южной Калифорнии (USC), десять пациентов с различными злокачественными опухолями проходили голодание в сочетании с приемом доцетаксела, карбоплатина, паклитаксела и/или гемцитабина [136, 139]. Из этих десяти пациентов семь были женщины и три мужчины, средний возраст которых составлял 61 год. У пациентов были диагностированы рак молочной железы (N = 4), рак предстательной железы (N = 2), рак пищевода, немелкоклеточный рак легких, а также рак матки и яичников. Голодание продолжалось от 48 до 140 часов до старта химиотерапии и от 5 до 56 часов после. Шестеро из десяти пациентов голодали поочередно в течение циклов химиотерапии, в то время как четверо — при каждом цикле, что позволяло сравнить побочные эффекты между циклами с STF и только с химиотерапией. Оценка побочных эффектов проводилась по Общепринятым терминологическим критериям нежелательных явлений (CTCAE) 4.0. За исключением чувства голода и головокружения, голодание не вызвало значительных побочных эффектов. Авторы отметили, что при комбинации химиотерапии с STF отчетливо снизились побочные эффекты, вызванные химиотерапией, такие как усталость, слабость, рвота и диарея, по сравнению с использованием только химиотерапии. Объем опухоли (измеренный с помощью ПЭТ или ПЭТ-КТ) или онкомаркеры (PSA или CA-125) оценивались у пяти пациентов. STF не приводил к снижению объема опухоли и онкомаркеров, вызванному химиотерапией, что позволяет предположить, что STF не влиял на эффективность лечения.

В медицинском центре короля Фахада осуществили клиническое исследование (NCT00757094), целью которого было оценить безопасность и целесообразность совмещения химиотерапии с периодическим голоданием (включая жидкое) в ходе Рамадана [135]. Одиннадцать пациентов с разнообразными видами злокачественных опухолей прошли один курс химиотерапии. Побочные эффекты и показатели крови анализировались с учетом данных, полученных после аналогичной дозы химиотерапии, введенной через 14 дней после завершения Рамадана. Исследователи сделали вывод, что сочетание голодания с химиотерапией на протяжении месяца Рамадан оказалось хорошо переносимым и безопасным. Побочные эффекты от химиотерапии, как правило, были менее выраженными. Однако, поскольку группа участников была небольшой, статистический анализ не проводился. Кроме того, из-за короткого периода голодания (примерно 12 ч) не следует ожидать значительных преимуществ, так как уровни IGF-1, вероятно, не снизятся [140].

В Медицинском центре Лейденского университета (LUMC) было проведено рандомизированное пилотное исследование (NCT01304251) с целью оценить влияние кратковременного голодания на переносимость адъювантной химиотерапии (neo) у пациенток с раком молочной железы и HER2-негативным статусом [131]. Согласно критериям, подходящие участницы имели рак молочной железы II / III стадии и проходили курс химиотерапии с использованием адъювантной ТАЦ (доцетаксел / доксорубицин / циклофосфамид). Пациенты были случайным образом распределены для голодания за 24 часа до, а также 24 часа после начала химиотерапии или для питания по рекомендациям здорового питания. Исследовались метаболические параметры (глюкоза, инсулин и IGF-1) на начальном уровне и непосредственно перед химиотерапевтической инфузией, когда участники в группе STF находились в состоянии голодания в течение 24 часов. Также была проведена оценка токсичности в обеих группах. В дополнение к этому, повреждение ДНК, вызванное химиотерапией, оценивалось в мононуклеарных клетках периферической крови (PBMC) по уровню γ-H2AX с использованием метода проточной цитометрии. В исследованиях участвовали тринадцать пациенток, среди которых семь были назначены в группу STF. В данной работе STF хорошо переносилась. Отмечалось повышение уровня глюкозы в плазме, тогда как уровень инсулина оставался стабильным в ответ на STF. Это явление могло быть связано с использованием дексаметазона в качестве противорвотного препарата для уменьшения задержки жидкости и снижения гиперчувствительных реакций на доцетаксел. Уровни циркулирующего IGF-1 показали лишь небольшое снижение в ходе наблюдений, что также могло быть связано с применением дексаметазона [141, 142] или относительно коротким сроком голодания (24 ч) перед химиотерапией. Негематологическая токсичность не показывала различий между группами. Тем не менее, средние показатели количества эритроцитов и тромбоцитов через неделю после химиотерапии оказались значительно выше в группе STF по сравнению с контрольной группой. Уровни γ-H2AX были значительно увеличены через 30 минут после химиотерапии в CD45 + CD3-клетках у участниц без STF, но не у тех, кто находился на STF [131]. Данное исследование предоставляет доказательства того, что STF может снижать токсичность для костного мозга у таких пациенток и уменьшать повреждение ДНК, вызванное химиотерапией, в PBMC и/или способствовать его более быстрому восстановлению.

Кроме того, в исследовании, выполненном Dorff et al., сообщались результаты фазы I с постепенным увеличением дозы (NCT00936364), где 20 людей с различными злокачественными образованиями проходили химиотерапию на основе платины в сочетании с 24, 48 или 72-часовым STF для выявления оптимальной продолжительности голодания [22, 137]. Подходящие участники имели разные виды рака, при которых комбинированная химиотерапия на основе платины проводилась как с лечебной, так и с паллиативной целью. Сравнивались метаболические показатели (глюкоза, инсулин, IGF-1 и IGF-BP1) на начальном этапе и непосредственно перед началом химиотерапии. Также сравнивались токсичность и повреждение ДНК, вызванное химиотерапией, в PBMC (определенное методом анализа COMET) между тремя группами. В исследование вошли двадцать участников: 6 в 24-часовой группе и 7 в группах 48 и 72 часа. Голодание оказалось выполнимым, и токсичность, связанная с голоданием, была ограничена первой степенью по CTCAE 4.0. Авторы отметили, что 72-часовой прием STF сопутствовал нормальному количеству лимфоцитов и поддержанию нормального баланса лейкоцитов в крови (соотношение лимфоидной и миелоидной клеток) после двух циклов химиотерапии, в то время как 24-часовой прием STF этого не обеспечивал [22]. Уровни IGF-1 снизились на 30, 33 и 8% в группах, голодавших 24, 48 и 72 часа соответственно после первого периода голодания. Кроме того, анализ COMET выявил снижение повреждения ДНК через 24 часа после химиотерапии в лейкоцитах у участников, которые голодали более 48 часов, по сравнению с теми, кто голодал 24 часа (Р = 0,08).

В исследовании, проведённом Bauerfeld et al., было опубликовано рандомизированное перекрестное исследование (NCT01954836), анализирующее воздействие STF на качество жизни пациентов с раком молочной железы и яичников, которые проходили химиотерапию [138]. Участников исследования случайным образом распределили на два режима: голодание с применением FMD за 36 часов до и 24 часа после химиотерапии или следование низкокалорийной средиземорской диете в течение первых трёх циклов лечения. По окончании трех циклов пациенты поменялись группами питания (либо на средиземорскую диету, либо на голодание). Структура исследования позволяет сравнивать побочные эффекты внутри участников, однако исключает возможность выводов о результативности химиотерапии. Всего в проект включили 50 пациентов, но лишь 34 были изучены из-за преждевременного завершения исследования. Голодание оказалось безопасным и осуществимым, и пятеро пациентов (14,7%) решили продолжить голодание после трёх циклов и не перейти на нормокалорийную диету. Авторы заключили, что STF способствовал лучшей переносимости химиотерапии, снижая ухудшение качества жизни (QOL) и уменьшая утомляемость на протяжении 8 дней после химиотерапии. Более того, 31 пациент заявил, что он будет снова голодать во время химиотерапии, в то время как всего 3 человека сообщили, что не собираются голодать снова в ходе лечения.

Этим первичным клиническим испытаниям недостает силы, чтобы вынести однозначные выводы. Однако начальные данные указывают на то, что STF безопасен и снижает токсическое влияние химиотерапии. Требуются масштабные рандомизированные исследования для более глубокого понимания достоинств STF при онкологической терапии у людей.

Текущие исследования

Первые клинические испытания продемонстрировали, что STF в сочетании с химиотерапией являются безопасными и осущестимыми в небольших группах пациентов [131, 136, 138]. Более того, STF может уменьшать токсичность, вызванную химиотерапией. Кроме того, повреждения ДНК, возникающие под воздействием химиотерапии в здоровых клетках, могут быть снижены с помощью STF. Тем не менее, для получения дополнительных данных и подтверждения потенциальных преимуществ STF во время химиотерапии необходимы крупные рандомизированные клинические исследования. В таблице 3 представлен обзор современных исследований применения STF в сочетании с онкологическим лечением.

Таблица 3 Обзор действующих или еще не опубликованных клинических испытаний STF в сочетании с химиотерапией либо радиотерапией Таблица в полном размере

В настоящее время одно исследование исследует воздействие STF на результаты лучевой терапии. В это рандомизированное исследование (NCT01754350), осуществляемое в госпиталях Университета Иоганна Вольфганга Гете, были включены участники с рецидивирующей глиобластомой или глиосаркомой. Программа вмешательства состоит из 3 дней применения STF и 6 дней кетогенной диеты во время повторного облучения. Главной конечной целью исследования является выживаемость без прогрессирования.

Исследование второй фазы (NCT01802346), осуществляемое в Университете Южной Калифорнии, анализирует воздействие ящура на токсичность химиотерапевтического лечения у больных раком молочной железы и предстательной железы.

Исследование II / III фазы (NCT02126449), проводимое LUMC, рассматривает влияние STF с использованием FMD на токсичность (часть II фазы) и эффективность (часть III фазы) неоадъювантной химиотерапии AC-T или FEC-T. В рамках данного исследования профилактический дексаметазон не назначается пациентам с ящуром в течение циклов химиотерапии AC и FEC, чтобы снизить его потенциальные негативные метаболические эффекты. Ожидаются окончательные данные исследования [68]. Тот же метод FMD будет применен для анализа влияния на циркулирующие опухолевые клетки при немелкоклеточном раке легкого во время терапии карбоплатином, пеметрекседом и пембролизумабом.

Другой ящур, который описал Бауэрфельд, был проверен в двух исследованиях (NCT02710721, NCT03162289), проведенных в Берлине в Университете Шарите, одно из которых касалось метастатического рака предстательной железы, а другое — рака яичников или молочной железы. Главной конечной точкой обоих исследований стало качество жизни.

В трех исследованиях (NCT03340935, NCT03595540 и NCT03709147) оценивались целесообразность и влияние 5-дневной диеты ящура (около 700 ккал в день) на химиотерапевтическое лечение при различных опухолях и различных схемах химиотерапии.

Обсуждение и клинические последствия

Клинические исследования, изучающие потенциал STF, находятся на начальной стадии, и требуется провести дополнительные исследования, поскольку точные механизмы и эффекты еще не выявлены. Остаются следующие вопросы: является ли STF клинически эффективным для пациентов с солидными опухолями, при каких типах опухолей STF проявляет эффективность, какие маркеры подходят для прогнозирования и контроля эффективности, какова оптимальная длительность применения STF и период повторного кормления, безопасен ли STF для всех пациентов, каков оптимальный состав FMD, что можно сделать для повышения приверженности пациентов?

STF представляет собой доступное и безопасное вмешательство — по крайней мере, для пациентов, не испытывающих значительной утраты веса или недостатка в питательных веществах, — которое может снизить побочные эффекты химиотерапии, лучевой терапии и ТКИ, одновременно усиливая их эффективность. Кроме того, оно может быть эффективно для широкого спектра опухолей, хотя существует evidence того, что опухоли с мутациями PI3K или с высокой активностью AMPK оказываются нечувствительными [65, 82]. Снижение побочных эффектов могло бы улучшить качество жизни и потенциально уменьшить затраты на госпитализацию и использование таких медикаментов, как противорвотные средства или антибиотики. Более того, STF может расширить терапевтическое окно онкологического лечения, позволяя увеличить дозы (химиотерапевтических) препаратов, что, в свою очередь, повысит их эффективность. Однако STF может быть применимо только при химиотерапевтических схемах, которые характеризуются: 1) болюсными инфузиями в течение одного дня, чтобы минимизировать период голодания, 2) продолжительными интервалами между циклами для обеспечения достаточного времени восстановления, и 3) низкими дозами или отсутствием кортикостероидов для предотвращения гипергликемии, которая может отрицательно сказаться на эффективности STF [131].

Пациенты с риском недоедания или кахексии могут не подходить для STF, так как дальнейшее ограничение питания у таких людей даже на короткое время может оказаться небезопасным [27]. Тем не менее, важно отметить, что в доклинических условиях снижение калорийности продемонстрировало даже сохранение мышечной силы при раковой кахексии [143]. Таким образом, необходимы тщательные клинические исследования для оценки безопасности и эффективности ящура у пациентов с высоким риском кахексии.

Необходимо осуществлять внимательное наблюдение за пациентами со стороны специалистов по питанию, имеющих опыт в области голодания, для улучшения соблюдения режима в будущих исследованиях и предотвращения значительной потери веса у пациентов. Кроме того, мы считаем, что STF или FMDS следует использовать исключительно в рамках клинических испытаний у пациентов с онкологическими заболеваниями, пока не будут представлены убедительные данные об их безопасности и эффективности.

Заключение

Многочисленные и убедительные доклинические данные демонстрируют, что STF способен уменьшать токсичность и одновременно увеличивать эффективность разнообразных химиотерапевтических препаратов. Обнадеживающими являются также доклинические результаты, указывающие на то, что STF может усиливать эффект лучевой терапии и TKI. В клинических испытаниях STF рассматривается как перспективная стратегия для увеличения эффективности и переносимости химиотерапии. Он выглядит безопасным в качестве дополнения к химиотерапии у пациентов и способен снижать побочные эффекты и повреждения ДНК в здоровых клетках в ответ на химиотерапию. Тем не менее, требуются дополнительные исследования для окончательного подтверждения клинической эффективности и безопасности.

Сокраения

Конечно, предоставьте текст, который нужно переработать.

Общие терминологические показатели для выявления нежелательных событий.

дифференциальная чувствительность к стрессу