Сепсис — срочная медицинская помощь может спасти жизнь

Несмотря на значительный успех современной медицины, сепсис продолжает быть серьезной проблемой для здравоохранения, влияющей на демографические и экономические условия во всем мире.

Справочная информация. В начале 1990-х годов, согласно данным R. Bone (1997), сепсис находился на третьем месте среди причин летального исхода от инфекций.

Он по-прежнему является главной причиной смертей в отделениях интенсивной терапии, не относящихся к сердечно-сосудистым заболеваниям, и занимает 11-ю строчку в списке всех причин летальности.

Согласно данным ВОЗ, сепсис является причиной 60-80% смертности среди детей по всему миру и ответственен за около 20% случаев госпитализации детей в реанимационные отделения, причем половина из этих случаев касается новорожденных с недостаточной массой тела.

Справочно. У детей, переживших сепсис, могут сохраняться длительные когнитивные расстройства или возникать инвалидность.

Что такое сепсис

Сепсис (исходя из греческого термина, который переводится как «гниение») – это серьезное инфекционное заболевание, характеризующееся системной воспалительной реакцией организма на проникновение в кровоток бактерий, грибов или их токсинов.

Справочная информация. В повседневной жизни сепсис часто называют «инфицированием крови».

Данная болезнь имеет тяжелое прогрессирующее течение и не поддается естественному выздоровлению.

Несмотря на современные успехи в лечении бактериальных и грибковых инфекций, сепсис все еще характеризуется высокой летальностью.

Справочно. Раньше сепсис считался осложнением инфекции, но актуальные исследования трактуют его как одну из форм проявления инфекционного процесса.

Тем не менее, нужно иметь в виду, что сепсис, будучи патологическим состоянием, может возникать при различных болезнях, как инфекционного, так и неинфекционного характера.

Читайте также на эту тему.
Способы восстановления кожи после акне — варианты.

Это может являться осложнением болезней, патогенез которых основан на избыточном влиянии травмирующего фактора.

Различают две главные формы инфекции:

• локальная: иммуновоспалительная реакция ограничена очагом внедрения бактерий;
• генерализованная: иммуновоспалительный ответ выходит за пределы первичного очага, распространяясь по всему организму и проявляясь в виде синдрома системного воспалительного ответа, сепсиса, тяжелого сепсиса или септического шока.

При сепсисе микробы проникают через защитные механизмы иммунной системы и распространяются из места воспаления по всему телу.

Справочно. Локальное воспаление, сепсис, тяжелый сепсис и септический шок являются различными этапами и уровнями тяжести воспалительной реакции организма на инфекцию.

Сепсис — основные понятия

Сепсис в общем понимании представляет собой синдром системной воспалительной реакции (ССВР), который вызывается документированной инфекцией.

Инфекция — это реакция воспалительного характера организма на появление или вторжение микроорганизмов в поврежденные участки тканей.

Присутствие живых бактерий в кровеносной системе называется бактериемией. Похожие состояния, вызванные вирусами, грибами или паразитами, называются вирусемией, фунгемией и паразитемией соответственно.

Термин «септицемия» устарел и не рекомендуется использовать в медицинской практике из-за своей неактуальности.

Диагноз сепсиса, являющегося инфекционно обусловленным ССВР, устанавливается на основе таких признаков:

• персистирующая бактериемия (с выделением идентичного возбудителя);
• наличие обширного очага воспаления и тканевого повреждения.

Сепсис у детей особенности

Сепсис у детей имеет другую динамику по сравнению с синдромом системного воспалительного ответа (ССВР) у взрослых.

К основным характеристикам детского сепсиса относятся:

• специфические возбудители: неонатальный сепсис чаще всего вызывается стрептококками группы B, кишечной палочкой, листериями и вирусом простого герпеса;
• кардиальная дисфункция: септический шок у детей преимущественно проявляется нарушением работы сердца, напоминая кардиогенный шок. Это ограничивает использование инфузионной терапии и требует раннего назначения инотропной и вазопрессорной поддержки;
• поздняя гипотензия: в отличие от взрослых, у которых артериальная гипотензия является ранним признаком шока, у детей она наблюдается на поздней стадии декомпенсации («холодный» септический шок), когда эффективное лечение затруднено;
• ранние признаки шока: у детей, особенно новорожденных, ранними признаками септического шока служат тахикардия, нарушения системной перфузии и повышенный уровень лактата (гиперлактатемия);
• риск ОРДС и ДВС: незрелость дыхательной системы и физиологическая склонность к гипокоагуляции повышают риск развития острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) и синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС) у новорожденных и детей раннего возраста;
• лабораторные маркеры: гипокальциемия и гипогликемия являются ранними лабораторными признаками тяжелой инфекции и высокого риска развития сепсиса;
• гипотермия: снижение температуры тела (гипотермия) чаще встречается как признак сепсиса у новорожденных и младенцев, чем у старших детей с более развитой терморегуляцией.

Изменения в определениях сепсиса

Восприятие сепсиса изменилось. Определение 1991 года, характеризующее сепсис как «широко распространенную, спонтанно необратимую инфекцию крови с глобальным воспалением», стало устаревшим.

По новому определению «Сепсис-3» (Третий международный консенсус по определению сепсиса и септического шока), сепсис представляет собой «жизнеугрожающую дисфункцию органов, вызванную нарушением иммунного ответа на инфекцию».

Справочно. Таким образом, акцент был перенесен с самой инфекции на ответ организма, а термин «тяжелый сепсис» был отменен.

Согласно данному обновлению, оценка сепсиса теперь охватывает не только клинические проявления органной дисфункции (шкала Глазго, среднее артериальное давление, диурез), но и лабораторные показатели, включая PaO2/FiO2, количество тромбоцитов, уровень креатинина и билирубина (шкала SOFA).

Справочно. Всемирная организация здравоохранения характеризует сепсис у детей как «высокую лихорадку свыше 39°C в сочетании с выраженным тяжелым состоянием».

Диагноз септического шока у детей устанавливается не только при наличии лихорадки и тяжелого состояния, но также при холодных конечностях, периферической гипоперфузии, времени заполнения капилляров ногтевого ложа свыше 3 секунд, частом слабом пульсе, гипотензии и нарушениях сознания.

Сепсис причины

Сепсис, как правило, возникает в результате острых гнойных инфекций мягких тканей (раневой сепсис) в 44,3-52% случаев, при этом значительная часть (25%) относится к пациентам с сахарным диабетом.

Второй по частоте причиной является гнойный перитонит, возникающий как осложнение воспалительных болезней органов брюшной полости.

По информации. Вторичные перитониты наблюдаются весьма часто (более 80%).

Запоздалое поступление в стационар, ошибки в диагностике, чрезмерно длительная подготовка к операциям и стресс перед хирургическим вмешательством – ключевые причины возникновения послеоперационного перитонита. Частота этих факторов составляет 52,4-63,8% всех послеоперационных осложнений при смертности 40-83%.

Тяжелый токсический синдром, возникающий в результате, является основным симптомом абдоминального сепсиса.

Группа самых опасных патогенов, вызывающих сепсис и обладающих резистентностью к антибиотикам, называется ESKAPE (Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter spp.).

Данные бактерии являются причиной большого числа инфекций в больницах и составляют серьезную терапевтическую проблему из-за разнообразных механизмов сопротивления к антибактериальным средствам.

Для справки. Внутрибольничные инфекции имеют важное значение в возникновении сепсиса.

Их частота существенно увеличилась в крупных многопрофильных медицинских учреждениях, что связывают с растущей ролью грамположительных микроорганизмов, таких как Streptococcus spp., Staphylococcus spp. и Enterococcus spp.

Важна также роль грамотрицательных микроорганизмов. Липополисахарид (ЛПС), являющийся структурным элементом их клеточной стенки, служит триггером сепсиса, способствуя серьезной генерализованной воспалительной реакции.

Дополнительные риски

Фиксируется увеличение случаев грибкового сепсиса, в частности, кандидозного.

Грибковому сепсису особенно подвержены: больные реанимационных отделений, находящиеся в критическом состоянии свыше 21 дня; пациенты, получающие только парентеральное питание и глюкокортикостероиды; и также пациенты с выраженной почечной недостаточностью, требующие инвазивных вмешательств.

Помимо этого, некоторые хронические заболевания, например, сахарный диабет, ожоговая болезнь и церебральный паралич, увеличивают вероятность возникновения сепсиса.

К категориям с высоким риском развития сепсиса относятся:

• лица старше 65 лет;
• беременные;
• дети до года;
• пациенты стационаров;
• люди с ВИЧ /СПИДом, циррозом печени , онкологическими и почечными заболеваниями, аутоиммунными патологиями и спленэктомией (удалением селезенки).

Сепсис симптомы

Сепсис проявляется неспецифическими признаками, которые схожи независимо от патогена. Это является системным ответом организма на серьезную инфекцию, с которой иммунная система не может справиться локально.

Информация. Клиническая симптоматика объединяет проявления общей интоксикации и локальные симптомы инфекции.

Интоксикация проявляется заметной слабостью, потерей аппетита, лихорадкой с холодом, учащенным пульсом, пониженным давлением и затрудненным дыханием.

Характерное полиорганное повреждение с возникновением сердечной, легочной, почечной, надпочечниковой и других форм недостаточности.

Лабораторные анализы показывают лейкоцитоз (иногда лейкопению), заметное увеличение СОЭ, лимфопению и гипопротеинемию.

Среди признаков сепсиса можно выделить:

• высокая лихорадка (выше 39°C);
• нарушения сознания, вплоть до комы;
• пониженное артериальное давление;
• сильная общая слабость;
• сонливость и нарушения сна;
• профузное потоотделение;
• бледная кожа с сероватым оттенком и цианозом носогубного треугольника;
• геморрагическая сыпь;
• тахипноэ или затрудненное дыхание;
• олигурия (снижение количества мочи);
• нагноение ран и очагов инфекции на коже;
• дисфункция внутренних органов, прежде всего легких, почек и желудочно-кишечного тракта.

Информация. С развитием сепсиса меняются черты лица и оттенок кожи, на поверхности могут возникать гнойные высыпания.

Клинические аспекты

В основном (80%) сепсис возникает вне hospital. При этом 70% пациентов обращались к врачам в течение месяца перед госпитализацией, в том числе по поводу хронических недугов.

Сепсис нужно заподозрить у ребенка с высокой температурой, учащенным дыханием и сердечным ритмом, симптомами нарушенного кровообращения и изменениями оттенка кожи.

В процессе прогрессирования сепсиса наблюдается недостаток кровообращения и сбои в работе органов.

Запоздалыми признаками считаются низкое артериальное давление, изменения в сознании и отсутствие мочеиспускания.

Справочная информация. Понижение температуры тела (гипотермия) является предвестником негативного прогноза.

Почти все больные с сепсисом испытывают проблемы с дыханием.

Эти отклонения различаются по степени тяжести: от лёгких, например, одышки, что может привести к респираторному алкалозу и истощению дыхательной мускулатуры.

Зафиксированы также серьезные патологии, например, респираторный дистресс-синдром, проявляющийся значительными нарушениями газообмена и другими дисфункциями легких.

Патогенез сепсиса

В течение XX века исследователи предложили множество (десятки) гипотез относительно механизмов появления сепсиса.

Среди них можно выделить, к примеру, клинико-бактериологическую, акцентированную на значении бактериального фактора, и токсическую, которая объясняла интоксикацию при сепсисе воздействием веществ бактерий и аутотоксинов.

Информация. У многочисленных исследований возникла цитокиновая теория сепсиса.

Согласно данной теории, основополагающим фактором в возникновении заболевания является вредное влияние на органы и ткани слишком высокой концентрации провоспалительных цитокинов, которые организм вырабатывает в ответ на проникновение бактерий.

В настоящее время различают четыре ключевые категории цитокинов:

• интерлейкины, обеспечивающие взаимодействие клеток иммунной системы;
• интерфероны, обладающие противовирусной активностью;
• факторы некроза опухолей, оказывающие цитотоксическое действие;
• колониестимулирующие факторы, регулирующие гемопоэз.

Цитокины классифицируются на две группы в зависимости от их основного биологического воздействия:

• провоспалительные (например, ИЛ-1, ИЛ-6);
• противовоспалительные (например, ИЛ-1RA, ИЛ-4).

Действие цитокинов

При отсутствии микробной стимуляции система цитокинов находится в состояние покоя, иммунные клетки почти не вырабатывают и не реагируют на цитокины.

При заражении, внедрение микроорганизмов и их токсинов из места инфекции в кровь инициирует синтез как провоспалительных, так и противовоспалительных цитокинов.

Если поступление антигенов прекращается, то эти группы цитокинов достигают равновесия, способствуя локализации воспалительного процесса и выздоровлению.

Тем не менее, при постоянном поступлении микробных антигенов из источника инфекции, на фоне некроза тканей и гипоксии, наблюдается избыточная активация иммунных клеток.

В итоге макрофаги, нейтрофилы и естественные киллеры начинают неконтролируемо вырабатывать цитокины, что вызывает переход иммунного ответа из защитной стадии в разрушительную.

Этапы патогенеза

Заражение происходит через раны на коже и слизистых оболочках.

Справочно. Из области первичного заражения микроорганизмы периодически или непрерывно проникают в кровь, вызывая бактериемию (наличие бактерий в крови).

Развитие инфекции можно условно разделить на три стадии:

• локальное высвобождение цитокинов: микробные токсины, попадая в кровь, связываются с рецепторами на иммунных клетках, таких как Т-лимфоциты и макрофаги. Это стимулирует выработку цитокинов – белков, регулирующих иммунный ответ и воспаление. Провоспалительные цитокины запускают воспаление, а противовоспалительные его ограничивают. На этом этапе цитокины действуют локально в очаге инфекции, способствуя защите организма и запуску заживления;
• системное действие цитокинов: небольшое количество цитокинов попадает в общий кровоток, оказывая системное воздействие. Баланс между провоспалительными и противовоспалительными цитокинами обеспечивает заживление, уничтожение патогенов и поддержание гомеостаза;
• генерализованное воспаление: при неблагоприятных условиях происходит чрезмерное накопление цитокинов в крови, что приводит к разрушительным последствиям. Повреждается эндотелий (внутренняя выстилка сосудов), нарушается микроциркуляция – кровоток в мельчайших сосудах (артериолах, капиллярах и венулах).

Справочная информация. Микроциркуляция обеспечивает транспортировку кислорода и питательных веществ к клеткам, а также вывод продуктов обмена.

Нарушение микроциркуляции ведет к клеточному голоданию и повреждениям, накоплению в крови маркеров клеточной смерти (некроза) и, в итоге, к неизбежной полиорганной недостаточности.

Осложнения сепсиса

Справочная информация. Сепсис представляет собой состояние, угрожающее жизни, которое не может пройти само собой.

Смертельный случай может быть вызван инфекционно-токсическим шоком, недостаточностью одного или нескольких органов (почек, лёгких, сердца), отёком мозга, ДВС-синдромом, анемией или тромбоэмболией ключевых органов.

К числу осложнений сепсиса можно отнести:

• респираторные нарушения: нарушение вентиляции лёгких способствует скоплению жидкости в альвеолах, усугубляя газообмен и потенциально приводя к развитию шокового лёгкого и респираторного дистресс-синдрома;
• Почечная недостаточность: повреждение почечных канальцев снижает фильтрационную способность почек, что проявляется резким уменьшением диуреза, появлением белка в моче (протеинурия) и накоплением азотистых продуктов в крови (азотемия);
• коагулопатия: снижение уровня тромбоцитов и развитие ДВС-синдрома нарушают свёртываемость крови. Это опасное состояние характеризуется образованием тромбов с последующим развитием массивных кровотечений;
• неврологические нарушения: длительный сепсис может вызвать полинейропатию, приводящую, в частности, к ослаблению дыхательных мышц и невозможности самостоятельного дыхания;
• септический шок: наиболее тяжёлое осложнение сепсиса, характеризующееся стойкой гипотензией (пониженным артериальным давлением) вследствие выхода жидкости из сосудистого русла и общего обезвоживания организма.

Справочная информация. Помимо перечисленного, сепсис может сопровождаться менингитом (воспалением оболочек головного и спинного мозга) и сердечной недостаточностью.

Диагностика

Определение сепсиса основывается на комбинации клинических проявлений и данных лабораторных исследований.

Клинические проявления сепсиса включают признаки инфекционно-токсического синдрома, наличие основного очага инфекции и, возможно, вторичные гнойные метастазы.

Лабораторная диагностика включает в себя посев крови на стерильность.

Первичный источник инфекции определяют по классическим симптомам воспаления (боль, покраснение, отек, местная температура и нарушение функции – color, dolor, tumor, rubor, functio laesae) или подтверждают с помощью бактериологического анализа биоматериалов (кровь, экссудат из полостей, раневое отделяемое, секреты слизистой).

Справочная информация. Предварительный диагноз может быть установлен на основании клинических симптомов гнойно-некротического воспаления.

Ключевым этапом диагностики выступает оценка системного воспалительного ответа. К его характеристикам относятся:

• температура тела выше 38°C или ниже 36°C;
• учащенное сердцебиение (более 90 ударов в минуту);
• учащенное дыхание (более 20 вдохов в минуту);
• изменение количества лейкоцитов (менее 4×10⁹/л или более 12×10⁹/л) или наличие более 10% незрелых нейтрофилов.

Справочно. Наличие только одного из этих признаков или их отсутствие указывает на локальную инфекцию. Два или более признака говорят о системном воспалительном ответе и широком характере инфекции.

Нужно иметь в виду, что временная бактериемия может встречаться и при других инфекциях, а анализ крови на предмет сепсиса, особенно на фоне применения антибиотиков, может давать отрицательные результаты в 20-30% случаев.

Рекомендуется трижды произвести забор крови для посева на аэробные и анаэробные микроорганизмы, желательно в период максимальной лихорадки.

Также осуществляется бактериологическое исследование гнойного очага. Для оперативной идентификации патогена применяется ПЦР.

Справочно. В общем анализе крови возможно выявление гипохромной анемии, увеличение СОЭ и лейкоцитов со сдвигом влево.

Сепсис следует отличать от болезней с продолжительной лихорадкой, например, лимфогранулематозом, лейкозом, брюшным тифом, паратифами A и B, бруцеллезом, туберкулезом и малярией.

Дополнительные критерии

Исследование кожи и слизистых оболочек играет ключевую роль в определении сепсиса.

Для справки. Ряд патогенов приводит к специфическим высыпаниям.

Например, при стафилококковом сепсисе можно заметить геморрагическую сыпь с некротическими участками на кончиках пальцев рук и ног. Пневмококковый сепсис характеризуется появлением мелкоточечной сыпи на груди.

Менингококкемия, разновидность менингококковой инфекции, проявляется полиморфной геморрагической сыпью на теле, лице и конечностях.

Квалифицированный врач способен с большой точностью установить возбудителя сепсиса по типу сыпи, что дает возможность назначить более действенную первичную антибактериальную терапию.

Лечение сепсиса особенности

Хотя антимикробная терапия чаще всего используется при подозрении на бактериальную инфекцию, необходимо учитывать, что сепсис могут вызывать и грибки, и вирусы, и другие патогены.

Информационно. В большинстве случаев агентами сепсиса выступают как грамположительные, так и грамотрицательные бактерии, которые могут являться частью обычной микрофлоры организма.

Основным этапом при предположении на сепсис является взятие крови и иных потенциально инфицированных биологических жидкостей для микробиологического исследования до начала эмпирической антимикробной терапии.

Информация. Сбор проб после начала антибиотикотерапии представляет собой большую ошибку, существенно уменьшающую информативность анализа.

Хотя необходимо получить микробиологическое подтверждение, раннее начало этиотропного лечения является критически важным, особенно для пациентов с иммунодефицитом.

Для информации. Задержка в лечении, даже на один день, может оказаться решающей.

В подобных ситуациях сразу же назначают парентеральное введение антибиотиков, эффективных против предполагаемого патогена, или сочетание препаратов широкого спектра действия до получения результатов антибиотикограммы.

Выбор антибактериального средства осуществляется на основании информации о предполагаемом патогене и его восприимчивости к антибиотикам, состоянии пациента и его иммунном состоянии, фармакокинетических характеристиках препарата и его цене.

Информация. Учитывается также местная эпидемиологическая обстановка, включая характеристики циркулирующих штаммов и микрофлору больницы.

Примеры назначения

Неотложная терапия антибиотиками играет критическую роль при предположении на сепсис и должна быть инициирована в течение первого часа.

При бактериемии сочетание амоксициллина/клавуланата или цефтриаксона (100 мг/кг/сут) с аминогликозидом способно остановить прогрессирование инфекции в течение 2-12 часов.

Важно одновременно стабилизировать кровоснабжение, дыхательную функцию и обмен веществ.

Обязательной является установка венозного катетера.

Начинать питание пациента необходимо только после устранения гипоксии и восстановления нормального кровоснабжения кишечника.

Справочно. В случае, если инфузионная терапия (1-3 болюса по 20 мл/кг) не приводит к нормализации гемодинамики, зачастую необходимо применение вазопрессоров.

Эмпирическая антибактериальная терапия для малышей до 2 месяцев включает в себя ампициллин с гентамицином или цефтриаксоном.

Детям более старшего возраста назначают цефтриаксон в комбинации с ванкомицином или клиндамицином.

В случае подозрения на грамотрицательный сепсис (например, при нейтропении или ДВС-синдроме) рекомендуется использовать карбапенемы.

Перед установлением возбудителя осуществляется терапия против грибков с использованием флуконазола. Задержка в лечении может привести к серьезным последствиям.

Глюкокортикостероиды (ГКС) нередко применяются при сепсисе. В случае ДВС-синдрома используют пентоксифиллин, гепарин и его аналоги.

Для справки. Внутривенные иммуноглобулины (ВВИГ) могут быть использованы при токсическом шоке, вызванном стрептококками или стафилококками, хотя их эффективность, включая IgM-содержащие препараты, не подтверждена.

Продолжительность курса антибиотикотерапии составляет 3-6 недель и основывается на клиническом улучшении, изменениях уровня С-реактивного белка (СРБ) и, при возможности, прокальцитонина (ПКТ).

Нормализация показателя прокальцитонита является признаком для завершения терапии.

Сепсис — прогноз и профилактика

На результат сепсиса воздействуют различные факторы: интенсивность патогена, общее состояние здоровья больного, а также своевременность и качество терапии.

Лица пожилого возраста, страдающие хроническими недугами и иммунной недостаточностью, находятся в группе повышенного риска осложнений и обладают менее оптимистичным прогнозом.

Справочные данные. Уровень смертности при сепсисе колеблется от 15 до 50% в зависимости от его разновидности. Появление септического шока существенно повышает риск фатального исхода.

Профилактика сепсиса предполагает санацию гнойных очагов, корректное лечение ожогов, ран и локальных инфекционно-воспалительных процессов, строгое соблюдение правил антисептики и асептики при осуществлении медицинских манипуляций и операций, предотвращение внутрибольничных инфекций и вакцинацию, например, против менингококковой и пневмококковой инфекций.

Для написания статьи были использованы такие источники:

Лыткин, М.И. Сепсис (патогенез, клиника, терапия) / М.И. Лыткин. – Л.: Б.и., 1984. – 32 с.

Островский, А.Д. Сепсис у новорожденных / А.Д. Островский, А.С. Воробьев. – Изд. 2-е, переработанное и дополненное. – Л.: Медицина, 1985. – 248 страниц.

Ивашкевич, Г.А. Механизм возникновения септических метастазов / Г.А. Ивашкевич // Вестн. хирургии. – 1985. – Т. 134, № 2. – С. 3–6.

4. Велиев, Н. А. Показатели органной дисфункции печени и системная воспалительная реакция у пациентов с абдоминальным сепсисом / Н. А. Велиев, В. Ф. Исламов // Клиническая хирургия. – 2011. – № 3. – С. 38–40.

Мишнев О. Д., Гринберг Л. М., Зайратьянц О. В. Современные вопросы патологии сепсиса: 25 лет поиска согласия. Архив патологии. 2016;78 (6):3-8.

Сажин В. П., Карсанов А. М., Маскин С. С., Ремизов О. В. Сепсис: 25 лет эволюции концепции. Хирургия. 2017; 1:82-87.

7. Коэн Дж.,Vincent J.L., Адхикари Н.К. и др. Сепсис: дорожная карта для будущих исследований. Lancet Infect Dis 2015;15(5):581–614. DOI: 10.1016/S1473-3099(15)70112-X.

8. Dulhunty J.N., Roberts J.A., Davis J.S. и др. Непрерывная инфузия бета-лактамных антибиотиков при тяжелом сепсисе: многоцентровое двойное слепое рандомизированное контролируемое исследование. Clin Infect Dis 2013; 56:236–44.